Постаревший мозг предсказывает более тяжёлую хроническую боль – но плацебо продолжает работать
- У 84 пациентов с дисфункцией височно-нижнечелюстного сустава и 84 здоровых добровольцев, сопоставленных по возрасту и полу, две независимые модели машинного обучения – гауссова регрессия по толщине коры и свёрточная нейросеть по нативным Т1-изображениям – оценили «возраст мозга» пациентов как более старший по сравнению с их паспортным возрастом.
- Чем больше разрыв между оценённым возрастом мозга и паспортным возрастом, тем выше была интенсивность боли; этот разрыв опосредовал связь между паспортным возрастом и тяжестью боли – то есть пожилые пациенты страдали сильнее во многом именно потому, что их мозг постарел сильнее.
- Свёрточная модель дополнительно связала более старший возраст мозга с большим влиянием боли на повседневную жизнь и с более высокой вероятностью тяжёлой по последствиям боли – при учёте пола и расы.
- При этом ни оценённый возраст мозга, ни величина разрыва не влияли на выраженность плацебо-ответа, вызванного словесным внушением в сочетании с классическим обусловливанием: обезболивающий эффект плацебо сохранялся на всём диапазоне «старения» мозга.
О том, что хроническая боль «старит» мозг, говорят давно, но прежние работы чаще ограничивались корреляцией: у людей со стойкой болью наблюдают истончение коры и атрофию, напоминающие картину возрастных изменений. Настоящее исследование, выполненное группой из Мэрилендского университета, продвигает рассуждение в двух направлениях. Во-первых, оно превращает возраст мозга из образного выражения в количественный показатель: из структурной томографии выводится единственное число для каждого человека, и проверяется, несёт ли это число клиническую нагрузку. Во-вторых, проверяется не только то, предсказывает ли постаревший мозг более тяжёлую боль, но и то, предсказывает ли он худший ответ на ключевой собственный механизм обезболивания – плацебо.
Смысловое ядро работы – результат опосредования. Паспортный возраст и тяжесть боли связаны между собой, но анализ показывает, что оценённый возраст мозга располагается на причинном пути между ними: значительная часть связи возраста с болью проходит именно через разрыв в возрасте мозга. Это переосмысляет утверждение «пожилые страдают сильнее» в формулу «сильнее страдают те, чей мозг постарел сильнее», а это не одно и то же. У двух людей одного паспортного возраста разрыв может различаться разительно, и с болью связан именно он, а не дата рождения. Для клинициста это различие между неизменяемым демографическим признаком и кандидатом в показатели, на который в принципе можно влиять.
Совпадение результатов двух устроенных по-разному моделей усиливает доверие к выводу. Гауссова регрессия по признакам толщины коры и сквозная свёрточная сеть, работающая с целыми объёмами, кодируют старение мозга через во многом несхожие пространства признаков; то, что обе выделяют одно и то же различие между пациентами и здоровыми и обе связывают постаревший мозг с более тяжёлой болью, затрудняет объяснение находки особенностями одного вычислительного пути. Свёрточная модель к тому же уловила клинически более значимые исходы – влияние боли на жизнь и тяжёлую по последствиям боль, – что указывает на дополнительную нагрузку объёмной информации сверх простого истончения коры.
Самым неожиданным оказался результат с плацебо. Можно было бы ожидать, что постаревший, структурно ослабленный мозг даст более слабый собственный обезболивающий ответ, ведь плацебо-обезболивание опирается на лобную кору и нисходящие модулирующие пути, уязвимые к старению. Однако выраженность плацебо не зависела от возраста мозга. Нисходящая и связанная с ожиданием система, порождающая плацебо-обезболивание, оказалась устойчива к структурному дрейфу, который ухудшает исходную боль. Это разводит два явления, которые часто считают угасающими совместно, и возражает против того, чтобы заранее списывать пожилых или структурно «постаревших» пациентов в число плохо отвечающих на вмешательства, опирающиеся на ожидание и обусловливание.
В практике это означает следующее. Поскольку выраженность плацебо сохранялась независимо от возраста мозга, основанные на ожидании составляющие лечения – терапевтическое обрамление, ритуал, выстроенное ожидание – не следует считать менее действенными у пациентов с «постаревшим» мозгом; высокий разрыв в возрасте мозга стоит трактовать как признак вероятно большей тяжести боли, а не устойчивости к лечению.
Почему возраст мозга, а не паспортный
Привлекательность показателя разрыва в возрасте мозга в том, что на него потенциально можно воздействовать. Сон, состояние сосудов, физическая активность и сама боль связаны с траекториями старения мозга. Если с болью связан именно разрыв, а не паспортный возраст, то вмешательства, замедляющие или обращающие старение мозга, становятся законной мишенью при ведении хронической боли – гипотеза, которую эта работа обосновывает, хотя пока и не проверяет.
Что это значит для лечения, опирающегося на ожидание
Поскольку выраженность плацебо оставалась устойчивой на всём диапазоне возраста мозга, основанные на обусловливании и внушении составляющие лечения сохраняют свою силу. Клиницисту имеет смысл применять опирающиеся на ожидание элементы независимо от структурного возраста мозга пациента, рассматривая высокий разрыв как указание на вероятно более тяжёлую боль, а не как повод отказаться от подобных подходов.
У двух людей одного паспортного возраста мозг может быть очень разным – и с тяжестью хронической боли связан именно возраст мозга, а не дата рождения.
Поперечный план исследования не позволяет утверждать причинно-следственную последовательность во времени; выборка представляла единственный болевой фенотип (дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) из одной когорты, что ограничивает переносимость выводов; оценки возраста мозга зависят от обучающих данных и архитектуры модели; а плацебо-процедура носила экспериментальный характер и не была клиническим испытанием лечения.